Preston werkte als pianist en keyboardist onder meer samen met artiesten als The Beatles, The Rolling Stones, Aretha Franklin, Quincy Jones, Sly Stone, Red Hot Chili Peppers, Eric Clapton en JJ Cale. Als solo-artiest won hij een Grammy Award voor beste instrumentale nummer voor 'Outta Space' in 1973, het jaar waarin hij een Nummer 1- hit in de Billboard Hot 100 scoorde (met 'Will it go round in circles'), in 1974 herhaald met 'Nothing from nothing'. Hij was onder meer verantwoordelijk voor de hits 'With You I'm Born Again' en 'You Are So Beautiful' (een hit in de uitvoering van Joe Cocker). Op het album 'Late At Night' werkte hij samen met zangeres Syreeta.

In de jaren tachtig en negentig ging zijn persoonlijk leven door een diep dal. Nadat hij zijn huis in Los Angeles in brand had gestoken, werd hij veroordeeld voor verzekeringsfraude. In 1991 werd hij gearresteerd na een gewelddadige aanval op een minderjarige prostitué in travestie, toen hij achter diens ware leeftijd en sekse was gekomen. Bovendien bleek hij cocaïne te hebben gebruikt. Hij werd veroordeeld tot negen maanden in een afkickkliniek en drie maanden huisarrest.

Daardoor kon hij niet ingaan op een uitnodiging van Levon Helm en Rick Danko om toe te treden tot The Band. Wel ging hij rond deze periode met hen op tournee en ook met Ringo Starr en Eric Clapton. Hij kwam zijn problemen uiteindelijk te boven, maar had wel zijn gezondheid ondermijnd. In 2004 heeft hij nog gespeeld op het 'Crossroads Guitar Festival', samen met Clapton, drummer Steve Gadd en Doyle Bramhall II.

Billy Preston overleed op 6 juni 2006, nadat hij al vanaf 21 november 2005 in coma had gelegen als gevolg van een ademstilstand na een mislukte behandeling aan pericarditis. Preston kampte al langere tijd met zijn gezondheid. Als gevolg van jarenlang overmatig alcohol- en drugsgebruik leed hij aan een nierziekte en moest na een mislukte niertransplantantie in 2002 driemaal per week gespoeld worden.